Вирус папилломы человека (ВПЧ)

Вирус папилломы человека принадлежат к роду вирусов папиллом семейства Papoviridae и имеют характерный жизненный цикл, связанный с дифференцировкой кератиноцитов.
Вирус инфицирует только пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя, а создание и формирование вирусных частиц происходит в верхних слоях эпителия

Международная классификация болезней Х пересмотра International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision Version for 2006 различает следующие заболевания связанные с папилломавирусной инфекцией.

A63.0 – Аногенитальные (венерические) бородавки
B07.0 – Вирусные бородавки: простые, вульгарные
B97.7 – Papillomavirus as the cause of disease classified to other chapters
D14.1 – Ларингеальный папилломатоз
D29.0 – Доброкачественные неоплазии мужских половых органов
N87.0 – Неоплазии шейки матки

Как передается Папилломавирусная инфекция

Папилломавирусы являются антропонозными возбудителями – т.е. передача их возможна только от человека к человеку. Есть вероятность сохранения вирусов в отшелушивающих клетках кожи определенное время – поэтому для некоторых заболеваний, вызываемых вирусом вероятен контактно-бытовой путь заражения (бородавки) при условии микроповреждений кожи.

Основным путем заражения вирусами папилломы человека низкого и высокого онкогенных типов является половой путь заражения (включая орально – генитальные контакты и анальный секс).Возможно заражение папилломавирусом новорожденных при родах, что является причиной возникновения ларингеального папилломатоза у детей и аногенитальных бородавок у младенцев. Инкубационный период длительный от 3-х месяцев до нескольких лет.

Как протекает папилломавирусная инфекция

Попав в организм вирусы папиллом инфицируют базальный слой эпителия , причем наиболее пораженным участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий.

В зараженной клетке вирус существует в двух формах – эписомальной (вне хромосом клетки) – которая считается доброкачественной формой и интросомальной – интегрированной (встраиваясь в геном клетки) – которую определяют как злокачественную форму паразитирования.

Персистенция (латентное течение)

Проявление Вирус существует в эписомальной форме не вызывая патологических изменений в клетках, клинических проявлений нет. Диагностика ПЦР тест на ВПЧ.

Папилломы, бородавки, кондиломы (клинические проявления)

Проявление: Вирус существует в эписомальной форме ,однако происходит усиленное размножение клеток базального слоя, что ведет к появлению разрастаний, которые клинически определяются как бородавки или папилломы.

Диагностика:

Клинические проявления
ПЦР тест на ВПЧ
ПАП тест – кондиломатозная атипия
Гистологическое исследование – явление гиперкератоза

Неоплазия (дисплазия)

Проявление: Вирус существует в интегрированной форме – при этом происходят изменения в структуре клеток,получившие название койлоцитоз.

Диагностика:

ПЦР тест на ВПЧ
ПАП тест – койлоцитоз, анормальные клетки
Гистологическое исследование
Кольпоскопия

Карцинома

Проявления: Вирус существует в интегрированной форме, значительное количество измененных “атипичных” клеток, свидетельствующих о злакачественности процесса (инвазионный рак).

Диагностика:

Клинические проявления
ПЦР тест на ВПЧ
ПАП тест – койлоцитоз, атипичные клетки
Гистологическое исследование
Кольпоскопия

В большинстве случаев (до 90%) в течении до 24 месяцев (чаще в период от 6 до 12 месяцев) происходит самоизлечение(вирус перестает определятся доступными в настоящее время методами диагностики),в других случаях отмечается длительное хроническое рецидивирующее течение с возможной малигнизацией процесса (в зависимости от типа вируса).

Типы папилломавирусов

Группа	Типы	Заболевания
Неонкогенные папилломавируы	1,2,3,4,7,10,28,41	подошвенные бородавки плоские бородавки вульгарные бородавки.
Онкогенные папилломавирусы низкого риска	5,6,7,8,11,12,14,15,17,19,20,21,22, 23,24,25,42,43,44	аногенитальные бородавки ларингеальный папилломатоз бородавчатую эпидермоплазию.
Онкогенные папилломавирусы высокого риска	16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 и 68	бовеноидный папуллез интраэпителиальной неоплазии шейки матки

Какие заболевания вызывают неонкогенные ВПЧ

Вульгарные бородавки (Common warts)

Вызываются папилломавирусом 2 типа (HPV-2). Заражение происходит контактно-бытовым путем, преимущественно в детском и подростковом возрасте. Представляют собой эпидермально-дермальные папулы (узелки) серовато-бурого цвета с характерной “бородавчатой” поверхностью(сосочковые разрастания с ороговением).

Преимущественная локализация тыльная поверхность кистей и пальцев рук. В подавляющем большинстве случаев происходит самоизлечение.

Плоские бородавки (Plane warts)

Вызываются папилломавирусом 3 и 5 типа (HPV -3,5) ,представляют собой узелки до 3 мм в диаметре с плоской поверхностью. Локализация тыл кистей и лицо. Часто появляются в подростковом возрасте – поэтому получили название – юношеские. В большинстве случаев происходит самоизлечение.

Подошвенные бородавки (Plantare warts)

Вызываются папилломавирусом 1 типа (HPV – 1) и реже 2 типа (HPV-2). Возникают на местах давления обувью. Представляют собой утолщение рогового слоя величиной 5-10 мм, неправильной формы, при надавливании болезненны. Самоизлечение происходит редко, требуется местное – чаще оперативное(выскабливание) лечение.

Различают 2 вида подошвенных бородавок:

Тип myrmecia,связанный с инфицированием HPV-1 в виде глубоких,резкоболезненных бородавок с экзофитным ростом.
Тип mosaic,вызванный HPV-2,с эндофитным ростом в виде поверхностных “мозаичных”, слившихся друг с другом, умеренное болезненных бородавок

Какие заболевания вызывают онкогенные ВПЧ низкого риска

Остроконечные кондиломы (Сondylomata acuminata)

Вызываются папилломавирусом (HPV 6,11) типа. Наиболее частое проявление папилломавирусной инфекции человека. Представляют собой образования тестоватой консистенции, имеющие дольчатое строение, по форме напоминающие “петушиный гребень” или “цветную капусту” и расположены на узком основании (“ножке”).

Локализация у мужчин – крайняя плоть, венечная борозда головки полового члена

Локализация у женщин – преддверие влагалища, малые и большие половые губы, область заднего проход.

Бородавчатая эпидермодисплазия (Epidermodysplasia Verruciformis)

Проявляется множественными полиморфными плоскими папулами розового, красного цвета с умеренно бородавчатой поверхностью. Заболевание обычно возникает в юношеском возрасте. Считается что предрасполагающим фактором является наследственность.

Различают две группы эпидермодисплазии:

С высоким онкогенным риском (HPV-5,8,47). Более чем в 90% рак кожи, ассоциированный с эпидермоплазией, содержит эти вирусы
С низким онкогенным риском (HPV -14,20,21,25). Эти типы вирусов обычно определяются при доброкачественных поражениях кожи

Ларингеальный папилломатоз (Laryngeal papillomatosis)

Вызывается HPV -11 типа. Заражение происходит обычно при родах, хотя не исключен и путь передачи при орально-генитальных контактах. Наиболее часто заболевают дети в возрасте до 5 лет и младенцы. Основные симптомы – осиплость голоса и затруднение глотания. В тяжелых случаях отмечается обтурация верхних дыхательных путей.

Какие заболевания вызывают онкогенные ВПЧ высокого риска

Бовеноидный папулез (Bowenoid papulosis)

Вызывается HPV-16 типа (реже -18,31-35,39,42,48,51-54) и проявляется куполообразными и плоскими папулами и пятнами с гладкой, бархатистой поверхностью, цвет элементов в местах поражения слизистой коричневатый или оранжево-красный, серовато-белый, а поражения на коже имеют цвет от пепельно-серого до коричневато–черного.

Бовеноидный папулез развивается у мужчин, имеющих множество половых партнеров – что свидетельствует о половом пути заражения. Течение обычно доброкачественное,часто происходит самоизлечение,тенденция к инвазивному росту отмечается редко.

Неоплазия (дисплазия) шейки матки

Дисплазия шейки матки патологический процесс, начинающийся в переходном метапластическом эпителии и который выражается в появлении атипичных клеток на фоне повышенной пролиферации базальных и парабазальных клеток. Наиболее часто дисплазии вызываются ВПЧ 16, 18, 31, 33 и 35 типов .

Дисплазии шейки матки являются предраковым заболеванием. Из-за бессимптомного течения женщины с дисплазией не обращаются вовремя за медицинской помощью. Поэтому в развитых странах мира существуют программы так называемого скрининга цервикального рака, включающего в себя цитологическое исследование по Папаниколау ( Pap-test ) и при его анормальных результатах кольпоскопию с гистологическим исследованием.

Факторы риска для развития дисплазий

Неоднократные беременности и/или роды до 20 лет
Ранний возраст первого полового сношения
Наличие остроконечных кондилом
Курение
Беспорядочные половые связи
Низкое социально-экономическое положение
Хронический цервицит.

Стадии дисплазии

Легкая дисплазия

Умеренная пролиферация эпителиальных клеток базального и парабазального слоев. Дисплазия легкой степени нередко выявляется при воспалении шейки матки, когда при цитологическом исследовании обнаруживаются репаративные атипичные клетки – эквиваленты дисплазии. После проведенного противовоспалительного лечения эти явления быстро исчезают.

Умеренная дисплазия

патологические изменения захватывают всю нижнюю половину эпителиального пласта.

Тяжелая дисплазия

клеточные изменения захватывают всю толщу ороговевающего эпителия; значительная пролиферация клеток базального и парабазального слоев, появление гиперхромных клеток, нарушение в клетках ядерно-цитоплазматического соотношения в сторону увеличения ядра. При дисплазии средней и тяжелой степени тяжести в 62% случаев диагностируется вирусное поражение

Рак шейки матки

Выявляется при кольпоскопическом, цитологическом и гистологическом исследовании.

Как диагностируют папилломавирусную инфекцию

1. Клинический осмотр. По характерной клинической картине выявляются все виды бородавок, остроконечные кондиломы. При наличии аногенитальных бородавок обязателен осмотр шейки матки, по показаниям – для исключения эндоуретральных кондилом – уретроскопия.

2. Цитологическое исследование шеечных мазков по Папаниколау (PAP – smear test).

Является одним из основных методов диагностики неоплазий шейки матки, вызванных папилломавирусной инфекцией. Есть 2 цитологических признаков папилломавирусной инфекции:

Койлоцитоз – обнаружение койлоцитов (балонных клеток)в поверхностных слоях эпителия. Койлоциты имеют одно или несколько ядер, при этом ядро принимает неправильную форму и становится гиперхромным, в цитоплазме появляются вакуоли
Обнаружение дискератоцитов – мелких поверхностных клеток с гиперхромными ядрами и эозинофильной цитоплазмой.

3. Кольпоскопия. Кольпоскопия и биопсия показаны всем женщинам с цервикальной интраэпителиальной неоплазией класса II(CIN II) или класса III(CIN III), независимо от подтверждения у них наличия ВПЧ-инфекции.Важными и специфическими является проведения при кольпоскопии теста с уксусной кислотой и теста с раствором Люголя.В настоящее время специфическим кольпоскопическим признаком ВПЧ шейки матки считается неравномерное поглощение йодного раствора Люголя. Признаками ВПЧ шейки матки могут также быть ацетобелый эпителий, лейкоплакия, пунктация, белые выросты и мозаика, атипичная зона трансформации, жемчужная поверхность после обработки уксусом.

4. Гистологическое исследование. При гистологическом исследовании обнаруживается умеренное утолщение рогового слоя с папилломатозом, паракератозом и акантозом; могут присутствовать фигуры митоза. Диагностически важным считается наличие в глубоких участках мальпигиева слоя койлоцитов – больших эпителиальных клеток с круглыми гиперхромными ядрами и выраженной перинуклеарной вакуолизацией.

5. Типирования папилломавирусов с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Метод ПЦР имеет большую диагностическую значимость и позволяет идентифицировать отдельные типы ВПЧ. Однако использование этого метода как диагностического критерия для неопластических процессов шейки матки приводит к значительной гипердиагностике, так как примерно в 80-90 % случаев инфицирование ВПЧ носит кратковременный характер и заканчивается спонтанным выздоровлением и элиминацией вируса.

Положительный результат при лабораторном исследовании на ДНК ВПЧ не позволяет в большинстве случаев прогнозировать развитие цервикального рака, но он имеет значимость если на фоне ВПЧ – инфекции имеется картина неоплазии эпителия шейки матки, что позволяет прогнозировать степень канцерогенного риска. Параллельно целесообразно проводить исследование методом ПЦР на другие заболевания, передающиеся половым путем, так как аногенитальные бородавки в 90% случаев ассоциируются с другими урогенитальными инфекциями.

Лечение

Изучив течение ПВИ у человека было выявлено, что у значительной части инфицированных в течении нескольких месяцев(лет) происходит исчезновение вируса из организма (т.е он перестает определятся доступными на настоящий момент методами диагностики),а развитие предраковых заболеваний развивается только у определенного процента. Поэтому основные медицинские меры в мировой медицине сводятся к трем направлениям:

Удаление физико-химически-механическими методами проявлений ПВИ (кондилом и папиллом)
Динамическое наблюдение за инфицированными женщинами – регулярный РАР-тест и кольпоскопия
Профилактика заражения ВПЧ – использование презервативов и в последнее время вакцинирование девочек и молодых женщин не живущих половой жизнью (вацина Гардасил)

Доказанные методы лечения кожных бородавок

Методы лечения	Преимущества	Недостатки	Назначения
Салициловая кислота	Доступность,Дешевизна	Длительное время применения	Ежедневная аппликация 15-20 %
Криотерапия	Легкость	Образование рубцов, болезненность	В среднем 3-4 раза
Лазеротерапия	Быстрое излечение	Образование рубцов,болезненность	От 1 до 3 раз

Имиквимод (Aldara)	Использование дома	Эритема,зуд,эрозии,бактериальные инфекции	Три раза в неделю
Bleomycin (Blenoxane)	Применяется при опредленных типах бородавок	Болевые ощущения во время лечения,пигментация после него.Рубцевание.Поражение ногтей.Не рекомендован беременным	Внутриочаговое введение 0.3 mL (0.15 ЕД)Инъекции 1 раз в неделю 3-4 раза

Ретиноиды	Использование дома	Местное раздражение.Не рекомендован беременным. Системные побочные эффекты.	0.05 % tretinoin cream (Retin-A),три месяца
Внутриочаговая иммунотерапия	Применяется при опредленных типах бородавок	Редко -гриппоподобная реакция	Инъекции 1 раз в неделю 3-4 раза